Mimotělní oplodnění - IVF

Klasická metoda mimotělního oplození původně vyvinutá pro léčbu tubárního faktoru - neprůchodnosti vejcovodů. Dnes je prakticky využitelná téměř u všech poruch plodnosti. Zahrnuje odběr vajíčka, inseminaci spermiemi mimo tělo ženy, kultivaci a pak přenos embrya zpět do dělohy.

Lidově se pro IVF vžil pojem oplození ve zkumavce, protože proces spojení vajíčka a spermie probíhá v laboratorních podmínkách.

Postup IVF

1. podávání léku na hyperstimulaci ovarií
2. ultrazvuková a laboratorní kontrola cyklu
3. odběr vajíček
4. smíšení spermií a vajíček
5. přenos embryí a nebo zmražení nadbytečných embryí

Před samotným počátkem IVF je pár pečlivě testován a obeznámen s možnostmi léčby.

Hyperovulace: Při prvním cyklu je důležité, aby v těle ženy dozrálo dostatek funkčních vajíček. Na dozrávání spolupracují hormony hypotalamu, hypofýzy a vaječníku. V hypotalamu se vytvoří hormony, které stimulují sekreci gonadotropinu (FSH, LH) v hypofýze. Těmto hormonům se říká gonadotropiny uvolňující hormon (GnRH). Gonadotropiny řídí zase zrání folikulů (váčky s vajíčky ve vaječníku). Rostoucí folikul produkuje estrogen, který zpětně tlumí uvolnění hormonu z hypotalamu. Tato regulace způsobuje, že při přirozeném cyklu dozraje pouze jedno vajíčko.

Při snaze vyprovokovat hyperovulaci dodáváme do těla ženy hormony. Jsou to hormony tlumící zpětnou regulaci (CC - Clomifen citrát), samotné gonadotropiny a nebo gonadotropiny uvolňující hormon.

V minulosti se nejvíce používal Clomifen citrát – CC. Jedná se o preparát tlumící zpětnou regulaci a tělo pak produkuje daleko více GnRH – gonadotropinů uvolňujících hormon. Což znamená daleko více zralých folikulů. K navození ovulace se jednorázově aplikuje hCG, poté může následovat odběr. Pomocí této metody neovlivníme vlastní nárůst hladiny pacientčiných hormonů a může nastat nežádoucí situace s předčasným navršením přirozených ovulačních hormonů.

Dnes se nejčastěji k hyperstimulaci neplodných párů používají léky, které obsahují GnRH (gonadotropiny uvolňující hormon). Tento preparát se aplikuje ve 14denní terapii na nosní sliznici v podobě nosních sprejů nebo injekčně. I zde je nutná ultrazvuková kontrola zrání vajíček a indukce ovulace pomocí hCG. Aplikací GnRH jakoby vypneme vlastní hormonální autonomii. Tím se nám povede vyhnout se předčasnému navýšení hormonů provokující ovulaci.

Firemní názvy léků

• Clomifen citrát CC – Clostilbegyt, Clomhexal
• Gonadotropiny (FSH,) – Gonal-F, Puregon
• hCG – Pregnyl
• GnRH – Synarel, Dekapeptil

Sledování cyklu: Lékaři pravidelně kontrolují stav vajíček při hyperstimulaci, měří jejich průměr a počet. Také se kontrolují laboratorní hodnoty hormonů v krvi. Při tomto sledování můžeme ještě upravit dávky léčiv podle reakce pacientčina těla.

Odběr vajíček: Provádí se vpichem jehly přes poševní stěnu. Vše se děje pod ultrazvukovou kontrolou. K tomuto účelu existuje poševní ultrazvuková sonda s pohyblivou jehlou. Odběr musí být velmi dobře naplánovaný, protože pokud by folikul prasknul samovolně a vajíčko by bylo nasáto do vejcovodů, bylo by pro IVF ztraceno. Žena je při odběru v krátké celkové narkóze. Celá procedura trvá 15 – 20 minut a provádí se ambulantně. Genitál a pochva se vypláchnopu fyziologickým roztokem, aby se zachovala čistota. Záměrně se nepoužívají jiné dezinfekční prostředky, které mají škodlivý účinek na vajíčka. Kvůli narkóze nesmí pacientka 6 hodin před operací nic jíst. Pacientka stráví zhruba 2 hodiny na lůžku, kde lékaři kontrolují průběh zotavování. Žena může pociťovat drobné bolesti v podbřišku, které lékaři tlumí slabými analgetiky. Pokud je vše v pořádku, může pacientka v doprovodu po 2 hodinách domů. Odebraná vajíčka jsou přenesena do embryologické laboratoře, která se nachází velmi blízko operačnímu sálu. Zde laborantky zhodnotí kvalitu a množství odebraných vajíček. Poté je na 6 hodin umístí do kultivačních boxů a pak následuje smíchání se spermiemi. Žena po odběru užívá nadále léky, které udrží její tělo připravené k přijetí embrya.

Příprava spermií: Spermie jsou odebrány v den oplodnění, nebo se použijí zmražené spermie manžela. Muž by měl před odběrem dodržet minimálně 3denní sexuální abstinenci, aby vzorek spermatu byl co nejkvalitnější. Odběr se provede masturbací, při které muž musí dodržet přísnou hygienu, aby do spermatu nezanesl bakterie. Spermie jsou dále promyty v propíracím mediu.

Oplození: Spermie a vajíčka jsou umístěna v kultivátoru, kde jsou simulovány stejné podmínky jako v ženském těle (37 °C, zvýšené procento CO2). Po 16-18 hodinách se hodnotí stav oplození. Pokud muž neprodukuje dostatek živých a aktivních spermií, je páru doporučena speciální mikromanipulační metoda (ICSI). Embrya se kultivují 2 – 4 dny. V tomto stádiu je embryo 4 – 8buněčné. Embryolog může opatrně odebrat jednu buňku a provést její genetické testování. To ovšem nepatří mezi standardní postup a provádí se jen u párů s anamnesticky přítomnou dědičnou chorobou. Pár také může využít tzv. prodloužené kultivace. To znamená, že embryo není přeneseno v období 2 – 3 dnů, ale kultivuje se ještě 3 dny a přenáší se ve formě blastocyty. Výhodou prodloužené kultivace je přirozenější stav, ve kterém oplozené vajíčko transportujeme do dělohy. U embryí z prodloužené kultivace se prokázala vyšší naděje na uchycení embrya. Pojišťovna bohužel tuto prodlouženou kultivaci nehradí.

Embryonální transfer: Jedná se o bezbolestnou proceduru, při které se přes pochvu a děložní krček zavede trubička s embryi. Děložní krček je před procedurou zvlhčen tamponem s kultivačním mediem. V dnešní době se stále redukuje počet přenesených embryí. Zlatým standardem je přenos 2 embryí, ale mnohdy se přenáší pouze jedno embryo, protože riziko vícečetného těhotenství je jak pro matku, tak pro budoucí potomky, příliš vysoké. Pacientka může hodinu po přenosu opustit nemocnici. Je jí doporučeno nedělat následující den žádnou namáhavou práci.

Ve výjimečných případech se nedaří průnik katétru přes děložní hrdlo a v tomto případě se přistupuje k tzv. transmyometrálnímu embryonálnímu transferu. Jedná se o operativní zákrok v celkové anestézii, kdy se v pichem přes pochvu a děložní stěnu aplikují embrya. Žena si 14 dní po přenosu může sama doma udělat těhotenský test. Testy jsou dnes velmi spolehlivé, ale pacientka se musí dostavit na krevní testy, které těhotenství buď potvrdí nebo vyloučí. Tyto testy se provádějí také zhruba 2 týdny po transferu. Pokud je těhotenství prokázáno, říkáme mu Laboratorní těhotenství. Pacientka musí počkat další 2 týdny na klinické potvrzení těhotenství pod ultrazvukem.

Nadbytečná embrya: V minulosti se přenášelo do dělohy více embryí. Zvýšilo se tak procento úspěšnosti, ale hrozilo zase riziko vícečetných těhotenství. Gynekologové i pediatři vědí, že takové riziko vícečetného těhotenství není zanedbatelné, a tak mnohdy uměle snižovali počet uchycených plodů. Riziko potratu je při tomto výkonu přímo úměrné počtu redukovaných plodů. K redukci docházelo nejčastěji v 10. – 11. týdnu těhotenství. Do embryí se aplikoval roztok, který zastaví srdeční akci plodu. Z dělohy se nic neodsává a plod je postupně sám vstřebán.

Dnes při transferu pouhých dvou embryí nehrozí redukce plodu.

Nadbytečná embrya, která vzniknou při oplození, se mohou uchovat pomocí kryokonzervace.

Rizika IVF

Tato moderní metoda v léčbě neplodnosti s sebou nese komplikace. Ty můžeme rozdělit do komplikací podle jednotlivých fází IVF.

Komplikace při hyperstimulaci ovarií

• Ovariální hyperstimulační syndrom
• Torze (přetočení) ovaria
• Riziko vzniku rakoviny prsu nebo ovaria

Komplikace při odběru vajíček

• Riziko krvácení
• Riziko infekce
• Riziko prasknutí folikulu (váčku s vajíčkem)
• Riziko poranění struktur v pánvi nebo v dutině břišní

Komplikace v těhotenství

• Mimoděložní těhotenství
• Vícečetné těhotenství

Rizika neúspěchu léčby IVF

OHSS - Ovariální hyperstimulační syndrom: Jedná se o syndrom s lehkým až závažně těžkým průběhem. Tělo reaguje na hormonální léčbu, která je nepřirozeně vysoká a má za cíl produkci nadměrného počtu zralých folikulů (váčky obsahující vajíčko připravené k oplodnění). Citlivé na hormonální léčbu jsou téměř všechny ženy, ale jen u zhruba 1% vyžadují komplikace léčbu. U zhruba 23 % se objeví mírné problémy s otoky a tlakem v břichu. Časově se lékaři setkávají s hyperstimulačním syndromem časným a pozdním. Časný se projevuje 3. – 7. den po aplikaci hCG (lidský choriotropní hormon), který u žen vyvolá ovulaci. 12. – 17. den po aplikaci hCG nastupuje pozdní ovariální hyperstimulační syndrom. Projevy jsou připisovány na vrub vysoké hladině hCG, která při normální ovulaci nenastává. Patří mezi ně zvýšené prosáknutí tkání či volná tekutina v dutině břišní a hrudní. Takový výrazný úbytek tekutin z cév vede k sníženému tlaku, zvýšené srážlivosti krve, která se může projevit emboliemi a trombózami. Pacientka s lehkou formou pociťuje tlak v břišní dutině. Symptomy se stupňují a může nastat zvracení a průjem. Díky silné dehydrataci může stav vyústit až k selhání ledvin. Lékař pod ultrazvukovou kontrolou vidí výrazně zvětšené vaječníky a ke správné diagnóze ho vede také výrazně oteklý genitál. Léčba je symptomatická. Mnohdy postačí klid na lůžku a kontrola laboratorních parametrů. Při velkých obtížích spojených s volnou tekutinou se mohou lékaři rozhodnout pro punkci (vpichem odsátí tekutin). Je nutné sledovat laboratorní hodnoty srážení krve a popřípadě zahájit protisrážlivou terapii (heparinem, nízkomolekulárním heparinem). U velmi těžkých případů je nutné přistoupit k přerušení těhotenství. Stav se může zkomplikovat natolik, že může dojít k prasknutí vaječníku a lékař se akutně musí rozhodnout pro jejich odnětí.

Torze vaječníku: Jedná se o velmi závažnou komplikaci. Projevuje se trvalou bolestí v pravém nebo levém podbřišku. Často je doprovázena zvracením. K diagnóze pomůže sonografické vyšetření. Jedná se o akutní onemocnění, které vyžaduje okamžitý chirurgický zásah. Při včasné terapii je zachován přívod krve do vaječníku, a orgán tak nemusí být odstraněn. Pokud nedojde k léčbě, bolesti břicha se stupňují a může se rozvinout i zánět pobřišnice.

Riziko rakoviny: Nádory prstní tkáně a vaječníku jsou vesměs nádory silně citlivé na estrogen a zvyšující hladina estrogenu jejich růst urychluje. Při hyperovulaci dochází k působení na tyto tkáně. Riziko vzniku rakoviny je nízké, ale u osob s pozitivní anamnézou nebo u osob, u kterých již nádor byl diagnostikován je Clomifen citrát – CC kontraindikován. I ostatní hyperstimulační preparáty mohou vést ke zvýšení hladin estrogenu.

Krvácení: Při vpichu odběrové jehly může nastat několik typů krvácení. Krvácení může být poševní, kdy dojde k poranění cévních struktur nad poševní klenbou. Příznakem je krvácení z pochvy. Drobné špinění je zcela normální a nemělo by ženu znepokojovat. Další poněkud závažnější může být poranění cévních struktur v okolí vaječníku, a tím dojde ke krvácení do dutiny břišní nebo do hlubších vazivových prostor na zadní straně dutiny břišní (retroperitoneum). V tomto případě dojde k velmi závažnému stavu, při kterém pacientka pociťuje bolest břicha, hůře se jí dýchá a má zrychlený srdečná tep. Záhy se také dostává do šokového stavu, který se musí bezpodmínečně řešit. Lékař provede laparotomickou revizi orgánu malé pánve (chirurgický výkon pomocí optické kamery a nástrojů vnořených do břišní dutiny).

Infekce: V pichem se otevře prostor pro vstup infekce do malé pánve. Infekce by se projevovala vysokými teplotami a bolestmi v podbřišku.

Mimoděložní těhotenství: Je těhotenství, které se uhnízdilo kdekoli jinde než v děloze. Vesměs se jedná o tubární těhotenství (uhnízdění ve vejcovodu). Jedná se o komplikaci, která může postihnout i přirozené těhotenství. Pokud plod umístěný mimo dělohu samovolně neodumře, vyvinou se klinické příznaky. Ty se projeví s velkou pravděpodobností v 6. – 8. týdnu těhotenství. Pacientka pociťuje bolest v podbřišku, bledne, omdlévá. Pokud dojde k prasknutí vejcovodu, dochází ke krvácení do břišní dutiny. To je možné vypozorovat na ultrazvuku. Pacientka musí být okamžitě operována.

Vícečetné těhotenství: V minulosti komplikace, která provázela skoro každé těhotenství vzniklé z IVF. Dnes se toto riziko snížilo hlavně kvůli nižšímu počtu transportovaných embryí. Lékaři často bojují s paradoxní touhou zvýšit naději na otěhotnění a tímto rizikem. Jedná se o velkou zátěž pro ženu i děti. Při vícečetných těhotenství dochází častěji ke komplikacím. Hrozí riziko předčasného porodu. I pediatři si dělají starosti s vícečetnými plody, které se narodí v dřívějším termínu. Systémy dětského organismu nejsou dostatečně vyvinuty, a proto většina předčasných plodů tráví první týdny života v inkubátoru. Při vícečetném těhotenství je také vyšší procento porodů pomocí císařských řezů.

Riziko neúspěchu léčby IVF: Není pravá komplikace, ale přináší páru velké zklamání. Léčba může selhat už ve fázi hyperovulace, kdy tělo dostatečně neodpovídá na stimulaci a folikuly nerostou. Pokud použijeme léky stimulující, ale zároveň neomezující vlastní hormonální aktivitu cyklu, může hrozit samovolné předčasné zvýšení hladiny hormonu navozující ovulaci ve stadiu, kdy vajíčka nejsou dostatečné vyvinuté.

Neúspěšný může být i transport embryí. Pokud se těhotenství nepotvrdí, znamená to pro ženu nutnost podstoupit další cykly. Naděje na úspěšnost v prvním cyklu je zhruba 25 procent.

Pro koho je metoda IVF určena

Původně byla metoda IVF určena ženám s tubariální neplodností, ale dnes se mohutně využívá i při jiných typech neplodnosti. Spolu s pomocnými zákroky, jako jsou asistovaný hatching (AH), intracytoplasmatická injekce (ICSI) a chirurgický odběr spermií (MESA, TESA), se podaří pomoci skoro každému páru.

K IVF přicházejí nejčastěji:

• Ženy se zjizvenými, porušenými vejcovody nebo ženy po operaci na vejcovodech.
• Ženy s endometriózou.
• Ženy s problémy s krčkem děložním.
• Muži s nízkou hodnotou pohyblivosti spermií.
• Páry trpící imunologickou neplodností.
• Páry, u kterých se nepodařilo zjistit pravou příčinu neplodnosti.
• Neplodnosti vyžadující oplodnění vajíčkem dárkyně.

Úspěšnost léčby IVF

Existují dva parametry, které vyjadřují naději na otěhotnění.

1. První je procentuální vyjádření všech pacientek, u kterých proběhl embryotransfer ku počtu žen, u kterých bylo po ET prokázáno klinické těhotenství. Obecně se toto procento pohybuje okolo 25 až 35 %. Pro srovnání – u zdravých párů snažících se o dítě je pravděpodobnost otěhotnění zhruba 20 % na jeden cyklus.
2. Druhý parametr, který sleduje úspěšnost IVF, je tzv. Nidační skóre. Jedná se o poměr nidovaných zárodků (u kterých se prokázalo chemické těhotenství) ku všem zárodkům transportovaným do dělohy.

Hodnocení úspěšnosti léčby IVF závisí také na věku párů. U starších žen se často ke zvýšení pravděpodobnosti otěhotnění implantuje více embryí.

Financování IVF

V České republice jsou ženám od 18 do 39 let hrazeny 3 cykly pojišťovnou. Respektive jedná se o 4 stimulované cykly a 3 cykly přenosu embryí. Revizní lékař musí každý z cyklu odsouhlasit. Výkony související s IVF, které si pár hradí v plné výši sám, jsou: intracytoplasmatická injekce (ICSI), asistovaný hatching (AH), prodloužená kultivace, kryokonzervace embryí, chirurgický odběr spermií (MESA, TESA) a transfer zmražených embryí. Pár ještě doplácí zhruba 3000,- Kč za léky na hyperovulaci. Ty jsou z 90 % hrazené pojišťovnou.

Historie IVF

Jako první byla pro léčbu neplodnosti vyvinuta metoda Intrauterinní inseminace (IUI). V zápětí se objevila IVF. První úspěšné IVF bylo provedeno ve Velké Británii. Dne 25.6.1978 se „ze zkumavky“ 3 minuty po půlnoci ve Všeobecné nemocnici v Oldhamu narodila Louise Brownová. Lékaři, kteří stáli u tohoto úspěchu, který znamenal revoluci v léčbě neplodnosti, byli MUDr. Patrik Steptoe a MUDr. Robert Edwards. V České republice se první dítě pomoci IVF narodilo 1982 v Brně a velkou zásluhu na tom měl prof. Ladislav Pilka. Celá metoda IVF se postupem času zdokonalovala a ve farmakologickém průmyslu se objevily stimulační léky a léky navozující ovulaci. Také technika kultivace se zlepšila. Začaly se objevovat nové postupy, a ty umožnily prakticky všem párům naději na vlastní dítě.